方济各·沙勿略生于1506年，原籍西班牙北部诺毕省。十八岁，到巴黎读书，入巴巴拉学院。1528年考取硕士学位。在这里结识了圣依纳爵。
1534年，以依纳爵为首的第一批耶稣会士七人在蒙马德集合，许愿献身事主。这七人中，圣方济各也在内。三年后，方济各在威尼斯领受铎品。
1540年，圣依纳爵派方济各随洛德利神父去东印度传教。方济各奉命到里斯本与洛德利会合出发。洛德利那时候寄宿在一家医院，给病人讲解要理。方济各到了里斯本，也住在这家医院里。二人常到城内各区讲道。国王若瑟三世很钦佩这两位传教士的圣德，每星期日就召他们人宫听告解。结果洛德利被国王苦苦挽留，无法启程。
1541年4月7日(方济各的生日)方济各以教宗特使的身份。扬帆启程，前往东印度传教。国君临别依依不舍，送了许多礼物给他。方济各原物奉还，只收了几本书。人们劝他带一个仆人去，路上方便一些。方济各不肯，他说道：“一个人必须亲手洗衣服，煮饭烧菜，方能受众人的尊敬。”
与方济各同船去东印度传教的司铎有二位：意大利籍的保禄神父和葡萄牙籍的马希拉神父。
方济各搭的那艘船，是东印度总督苏沙的船。苏沙曾到东印度接任，船上有许多船员、旅客、士兵。方济各没有放过传教的机会，他给众人讲解要理，每主日在甲板讲道，侍候病人，将自己的卧室改成诊疗室。当时，海上风浪很大，方济各常患晕船病，所以他的工作，倍加吃力。船上的人形形色色，每天有争吵发生，方济各就给他们排解，劝说他们戒绝发虚誓和赌博的恶习。
在漫长的航程中，几乎全体旅客都患了坏血病。三位耶稣会会士一天到晚忙着侍侯病人。经过了五个月的海上生活，船舶绕过了好望角，在莫桑比克过冬，然后绕着东非洲海岸，经过马林田和沙各大，1542年5月6日到达果阿。总计这次的海上航程，历时十三个月。
果阿自1510年由葡萄牙管理，当地教务很发达，有教堂、有修院。可是许多人对宗教没有深刻的认识，领圣事不大踊跃。方济各到了果阿，第一件工作是灌输宗教知识，激励教徒热心敬主，过标准教友生活。他每天上午往医院、监狱探视病人和囚犯，下午在街头召集儿童和奴仆，给他们讲解要理。他手里拿着一只铃铛，大家一听见铃声，就出来围住他。方济各就给他们解释信德道理，教他们诵念经文。他每主日召集麻风病人，举行弥撒圣祭。他也向印度人传扬福音。除了公开讲道外，还常到他们家里作个别访问。
为了使不识字的文盲易于记忆圣教基本教理，他将要理用通俗的文字编成诗赋体的歌曲：教大家唱。这种新的教授方法，非常成功。在街头、在家庭、在田野、在工厂，到处都能听到方济各编唱的“要理歌”。
方济各在果阿住了五个月，就转换目标，开始向巴拉华族传教。巴拉华族在锡兰附近的宝鱼海岸；大部分都已领洗人教，但对教义一无所知，仍保持着旧日的迷信习惯。方济各开始学习巴拉华方言，搭船出发，到了宝鱼海岸，一面给已领洗的土人讲道，一面劝化异教徒归正。异教徒听了他的讲道，纷纷领洗人教，数量庞大。每次方济各付完洗，手臂都酸得提不起来了。方济各在那里显了许多灵迹。
方济各每到一个地方，就和当地的人过同样的生活。他吃的食物和穷人完全相同，是清水和粗米，夜间睡在地上。天主厚赐他丰富的神慰神乐，酬报他的辛劳。他说：“我常常听见在这葡萄园工作的人(指他自己而言)说道：主呀!请你不要在现世赏赐我这么多快乐!”
方济各对巴拉华族传教，收获丰富，超出了一般的理想。不久，他感到人手不足，必须增添工作人员。他到果阿去请来了两位印度籍司铎，一位辅理修士，还有那位和他同船到达的马希拉神父。
方济各顺利地对巴拉华族开展传教工作，足迹所到之处，人民成群结队地听他讲道，领洗人教。方济各常用已领洗的儿童作他的助手，这些儿童常将他们所学习的要理转讲给别人听，这样互相传述，一般人都普遍认识教义的内容。
方济各最痛心的是：在高木林和杜田，那些接受福音真光的巴拉华人，被邻族攻击，除了财产被洗劫一空外，一部分人还被掳为奴。有一次，方济各手持苦像，单身喝退暴徒。信德的种子深深地种入巴拉华人的心田，任何暴行，任何打击，都不能动摇他们的信仰。
方济各一面劝化异教徒接受信德的真光，一面劝勉冷淡的教友悔罪改过。他的态度温和而诚恳，很容易感动罪人。
方济各写信给葡萄牙国王说：“我已准备死在印度，今世不会与陛下见面。请你为我求天主，赏赐我们将来在天国相会。”
1545年春季，方济各启程前往马来亚海峡的马六甲，在那里住了四个月，全力传扬福音。他又到安波诺、德诺帝、祁六禄等地进行传教，一路上遭遇了许多困难。可是方济各有的是勇气和救灵的热火，他勇往直前，什么都不怕。他写信给圣依纳爵道：“这几个月来，我遭遇的危险，执行的工作，都给予我很大的神慰神乐。我到了这些岛上，不禁狂喜流泪，身体越疲劳，倒越觉得快乐。”
十八个月后，方济各回到马六甲，他第一次听到日本的名字。有几个葡萄牙商人到过日本，他们讲起在海洋的另一端，有这样一个国家，福音的真光还没有传到。方济各的脑海里就马上有了远涉重洋，在这块肥沃的土壤上，播撒福音种子的计划。
1548年1月，方济各回到印度。以后十五个月，他在果阿、锡兰、高木林海湾来往，巩固他的传教事业，同时进行前往日本传教的准备工作(直到那时候，还没有一个欧洲传教士到过日本)。
1549年4月，方济各启程向日本进发，他带了一位耶稣会司铎(多列神父)，一位辅理修士(佛南田修士)，和三个日本籍的教徒(其中有一个名叫保禄)。这年圣母升天瞻礼时，方济各在日本九洲登陆。
方济各学习了日语，编写了一本日文的要理书。十二个月内，在日本加果劝化了一百多名日本人。当局对传教士开始注意，禁止他们的活动。方济各将新奉教的入托日籍教徒保禄照管，自己带了别的传教工作人员去长崎一带传扬福音。方济各临行时，到依喜堡屋，劝化了男爵夫人、男爵府的总管和当地的一些居民。十二年后，耶稣会辅理修士到依喜探视那些孤独的教友，他们虽然一天到晚在外教圈子内生活，但还是热心保守信德，和十二年前一点也没有变化。
方济各在喜拉多受到知府的欢迎，传教工作顺利展开。一个星期内的收获比加果一年内的收获还要多。方济各将本区教务委托多列神父管理，自己带了佛南田辅理修士和一个日本人又到了洪洲的斯木。当地的人对方济各讲道的反应很冷淡，他就决定向京都进发。
方济各在十二月动身，一路上风雪交加，道路泥泞难行，经过了两个月的旅程。才抵达京都。可是京都的人民对福音并不表示热烈的欢迎，方济各改变计划，回到了野木和知府磋商。知府特许他城内传教，并拨了一座神庙给他作宿舍。方济各在野木劝化了许多人领洗人教。
那时候，有一艘葡萄牙商船到日本九洲，方济各决定搭这艘船回印度视察教务，同时准备来中国传教。他将日本的教务委托多列神父和佛南田辅理修士管理(其时，日本教徒的总数达两千人，后来日本大教难期内的殉道者就是他们的后裔)，自己返回印度。
方济各在印度住了四个月，拟订方案，整顿教务。1552年4月25日，他又踏上旅程，带领了一名耶稣会司铎，一名修士，一名中国译员到了马六甲。总督选派毕莱托为驻中国钦使，方济各随同钦使前往中国。这样入境时可以获得便利。不料马六甲的海港司令和毕莱托有宿怨，不准毕莱托搭船出发。方济各一再解释，海军司令坚决坚持他的决定，最后毕莱托决定放弃到中国的计划，将自己的船借给了方济各。可是毕莱托既然不去，方济各只能以普通外侨身份来中国。依照当时法例，中国当局严禁普通外侨入境。方济各决定在中国附近的岛屿上岸，寻找机会偷渡入境。为了减少入境时的困难，方济各将那位耶稣会司铎送往日本，自己带了中国译员到了上川岛(上川岛距中国大陆海岸仅有六哩，距香港约一百哩)，那是1552年8月的事。
在这个荒凉的上川岛上，方济各写信给毕莱托说：“这次我能够到这里，完全靠你的帮助。天主一定要重重地赏报你。”他和一只中国商船商量好，在黑夜带他人境。方济各立誓保守秘密，决不向任何人泄露他的姓名。11月21日，方济各突发寒热，岛上还有一艘船是马六甲海港司令的，司令和方济各的感情不大融合，船员不敢和方济各太接近，以免司令不悦，所以他们就暗暗开船走了，让方济各孤零零地躺在海滩上。时值冬季。朔风怒号，发高热的方济各躺在海滩上发抖。后来有一个葡萄牙商人将圣人接到他的茅屋里去。方济各的病一天比一天重，放了几次血，但丝毫没有效果，有时体温太高，失去知觉。可是一清醒，他就念经祈祷。这样一直到了十二月三日。那一天是星期六，方济各的中国译员安多尼怕他要去世，就点了一支蜡烛，放在他手里。方济各口诵耶稣的圣名，瞑目安逝，享年四十六岁，他在远东传教共十一年。星期日下午安葬了遗体。
十个星期后，方济各的棺柩从土中掘出，迎往别处安葬时，人们启棺检视，见遗体完整不腐。人们将方济各的遗体迎到马六甲，数日后，又迎到果阿耶稣堂。经过数百年来的多次检视，方济各的遗体始终没有腐烂。
方济各沙勿略于1622年与圣依纳爵、圣女德肋撤、圣斐理伯。内利、圣依西多禄等同时荣列圣品。